Ela foi nomeada para a Suprema Corte em 1981 pelo então presidente republicano Ronald Reagan (1981-1989).

Sandra chegou a ser considerada a mulher mais poderosa dos EUA nos anos 1980. Ela ficou quase 25 anos no tribunal superior. “O poder que exerço no tribunal depende do poder dos meus argumentos, não do meu gênero”, afirmou ela em uma palestra na Universidade de Washington em 1990.

Quando Reagan a escolheu para atuar na Suprema Corte, os políticos mais conservadores dos EUA criticaram a suposta falta de experiência judicial a nível federal dela, e queriam demonstrações mais explícitas de qual era a opinião dela sobre o aborto.

O’Connor acabou sendo um voto independente na Corte, ora votava com os conservadores ora com os liberais em diversas questões-chave.