Michael Bliss, um historiador da universidade, acredita que agora conheceu a história a partir de relatos parciais, publicados e inéditos, e investigando recursos até então inexplorados, como os arquivos do Prêmio Nobel no Instituto Karolinska, em Estocolmo.

O relato do professor Bliss, “The Discovery of Insulin”, a ser publicado este mês no Canadá pela McClelland & Stewart, e no próximo mês neste país pela University of Chicago Press, mostra em uma extensão nunca antes vista as dimensões completas da rivalidade. e brigas, a disputa por posição e recompensa, as falhas e fraquezas pessoais, bem como os pontos fortes, dos investigadores demasiadamente humanos cuja realização fez tanto por tantos.

Como J. J. R. Macleod, um dos dois homens que dividiram o Prêmio Nobel de insulina em 1923, disse certa vez: “Se cada descoberta envolve tantas disputas sobre prioridade etc. fora de moda.”

A história real era muito mais complexa – e talvez menos inspirada – do que sugerida pelos relatos clínicos. Cerca de 400 pesquisadores tentaram encontrar o que Banting e Best procuravam. Já se sabia há décadas que, se o pâncreas fosse removido de animais experimentais, cirurgia diabetes. No entanto, o ducto que transportava as secreções pancreáticas para o corpo poderia ser rompido, mas não haveria diabetes. Na verdade, todo o pâncreas poderia ser transplantado dentro do animal e, se apenas uma pequena parte fosse retida, não haveria diabetes. Mais tarde, percebe-se que estruturas no pâncreas chamadas ilhotas de Langerhans estavam envolvidas e que sua ocorrência, se houver, deve passar diretamente para o sangue, em vez de passar pelo ducto pancreático.

De acordo com a própria história de Banting, como ele contornou mais tarde, ele estava tentando ler para dormir um artigo médico sobre o pâncreas em 30 de outubro de 1920, mas foi acordado por preocupações com suas dívidas. Uma ideia, motivada pelo artigo médico, veio a ele e ele a anotou. Ele amarrou os dutos pancreáticos dos cachorros, esperando uma glândula degenerar por desuso e então extraía o tecido remanescente.

Plano ‘enlouquecedoramente vago’

Mas, de acordo com o professor Bliss, Banting, que nunca havia tratado um diabético, foi “enlouquecedoramente vago” ao lembrar exatamente qual havia sido sua proposta de pesquisa para Macleod. A princípio, Banting aparentemente buscou sua descoberta por meio de uma cirurgia de transplante. Depois de amarrar o duto e esperar que a glândula morra, deixando as células das ilhotas, ele planejou transplantar as células para cães cujo pâncreas havia sido removido. Mais tarde, ele abandonou esse plano e fez extratos de pâncreas degenerado.

Tampouco Banting era tão obstinado em sua busca pela descoberta científica da insulina como foi retratado. Durante a primavera de 1921, diz o professor Bliss, em vez de esperar com “impaciência corrosiva e ansiedade crescente” para começar a procurar a angústia interna do pâncreas, ele estava realmente esperando por uma resposta ao seu pedido de emprego como médico. para uma expedição de petróleo. Como se viu, ninguém foi contratado.

O professor Bliss utilizou registros recém-descobertos e previamente disponíveis para reconstruir a pesquisa, dia após dia, experimento por experimento. Os experimentos de Banting e Best com cães no verão de 1921 foram uma parte crucial do processo de descoberta, é claro, mas outras descobertas descobertas em dezembro de 1921 e janeiro de 1922, principalmente quando Collip aprendeu como purificar o extrato do pâncreas.

Macleod também merecia pelo menos tanto crédito quanto qualquer um estava disposto a lhe dar. “Sozinhos, Banting e Best não tinham experiência e conhecimentos suficientes para levar seu trabalho a uma conclusão bem-sucedida”, diz o professor Bliss. ”Eles precisavam muito do conselho de Macleod.”

O professor Bliss dissipou a ideia de que Macleod colocou Banting e Best para trabalhar e depois deixou a cidade para passar as férias. Macleod trabalhou por um mês antes de partir, passou por problemas técnicos com Banting e Best, deu instruções de despedida bastante explícitas e se correspondeu durante o verão.

Na época do retorno de Macleod das férias em 21 de setembro de 1921, Banting e Best descobriram que as injeções do extrato pancreático nas veias de cães diabéticos às vezes funcionavam de maneira espetacular.

No entanto, o cauteloso Macleod insistiu em experimentos adicionais para excluir a possibilidade de que os efeitos atribuídos à insulina fossem realmente resultado de algum fator independente.

Ameaça de Banting para sair

Alguns dias depois, Banting, a quem Best descreveu como “espumando pela boca”, ameaçou levar sua pesquisa à Clínica Mayo ou ao Instituto Rockefeller se não recebesse ajuda. De acordo com relatos escritos muito depois, Macleod terminou a princípio, depois aparentemente cedeu.

O ritmo da pesquisa acelerada. Macleod havia se tornado o zagueiro do tempo, entregando todo o laboratório à busca de insulina. Ficou claro que os dois jovens pesquisadores procuraram ajuda. Banting pediu por isso. Collip, o bioquímico, queria participar. Mas Best se opôs, como ele disse mais tarde, “por razões inesperadas e egoístas”. No entanto, Banting persuadiu Best a ceder.

O primeiro relatório científico dos pesquisadores foi apresentado em uma reunião em New Haven, em dezembro de 1921. Banting, um pobre orador público, tropeçou. Macleod veio em seu socorro. Mas Banting pensou que Macleod estava roubando crédito ao falar na primeira pessoa do plural. Eles brigaram novamente.

Uma vez que a equipe ficou satisfeita por ter encontrado algo que efetivamente reduzia o açúcar no sangue de animais diabéticos, o problema era purificá-lo para uso humano. Collip foi designado para desenvolver a técnica.

No final de janeiro de 1922, Collip o encontrou. Mas com a permissão de Macleod, ele se estava planejando-o com Banting e Best. Banting, obcecado com o medo de que Macleod e Collip estivessem assumindo o projeto e negassem o crédito a ele, escolheram Collip, um homem muito menor; de acordo com Best, ”Collip teve uma sorte de não se machucar seriamente.” Ele continuou, ”Eu me lembro de conter Banting com toda a força sob meu comando.”

O primeiro teste humano foi feito em dezembro de 1921, não em Leonard Thompson, mas no Dr. Joseph Gilchrist. Falhou, porque a dose foi dada por via oral.

Primeiras injeções de insulina

As primeiras injeções foram dadas a Leonard Thompson em janeiro de 1922. Uma injeção de extrato preparada por Banting e Best falhou, mas uma segunda, usando o extrato de Collip, teve sucesso.

Então, incrivelmente, Collip, um mago de laboratório com uma habilidade instintiva em química à mão livre, descobriu que não poderia mais fazer o extrato! Com o suprimento logo esgotado, pelo menos um paciente morreu. Banting, quase desesperado, seu noivado à beira da declaração, bebia até dormir todas as noites; sua frequência ao laboratório começou a falhar. Em meados de maio, porém, o tempo de Toronto havia reaprendido o segredo, mas ainda não conseguia se preparar o suficiente para abastecer o mundo.

Um dos poucos estranhos que ficaram interessados ​​no andamento das pesquisas foi o diretor de pesquisa da Eli Lilly and Company, os fabricantes de remédios americanos. Até então, a equipe de Toronto havia recusado uma joint venture ou qualquer coisa relacionada a patentes, em parte porque a equipe temia críticas por comercializar sua descoberta. Mas agora, a equipe temia perder o segredo novamente, queria disponibilizar a insulina para todos que precisassem e ouvir que a universidade não tinha instalações para produção em massa. Sem funcionários do governo olhando por cima dos ombros, a Universidade e Lilly elaboraram um acordo de compartilhamento de patentes equitativo para todos, um acordo que parece ter passado despercebido nos debates de hoje sobre ética da colaboração em rápido crescimento entre investigadores biomédicos e empresas privadas, capital.

Ao professor Bliss, o crédito pela descoberta é do quarteto -Banting, Best, Collip e Macleo- e alguns de seus colaboradores. No entanto, ele acredita que a decisão do Comitê Nobel de conceder o prêmio a Banting e Macleod entre os 57 indicados naquele ano foi justificada. (Os arquivos dos comitês do Nobel estão abertos aos estudiosos 50 anos após o prêmio, e não mais do que três indivíduos podem compartilhar um prêmio.) Banting e Mcleod, e não os outros, foram homenageados, principalmente por recomendação de August Krogh (1874 – 1949), um Prêmio Nobel Dinamarquês.

Na análise final, o professor Bliss diz: ”Não vejo como alguém pode dizer mais que Banting e Best sozinhos descobriram a insulina.”

O hormônios chamados insulina é uma história de sucesso de 60 anos que ainda é notícia de maneiras que encontraram seus descobridores. O exemplo atual é uma competição entre os maiores produtores mundiais de insulina para ver qual tipo de alquimia de laboratório tem maior probabilidade de capturar uma grande fatia de um futuro mercado mundial que pode totalizar mais de US$ 300 milhões por ano. É realmente uma competição de três vias entre insulina animal altamente purificada; Insulina “humana” produzida por métodos de genesplicing em bactérias e insulina “humana” produzida, por química convencional, a partir do pâncreas de porcos.

Em junho, o produto quimicamente equivalente à insulina humana foi colocado no mercado europeu pela Novo Industri da Dinamarca. A substância produzida pelo splicing de genes será comercializada este ano, “em um grande mercado mundial”, pela Eli Lilly and Company. A Lilly é a maior produtora mundial de insulina; Novo é o segundo.

Nenhum desses produtos seria imagináveis ​​para os descobridores da insulina. A pesquisa e a tecnologia de que dependem são avanços recentes. Além disso, o diabetes era uma doença incomum na década de 1920, em parte porque os pacientes não viviam muito. Agora, estima-se que existam cerca de 10 milhões de diabéticos nos Estados Unidos, dos quais dois milhões usam injeções de insulina.

A insulina humana natural é produzida no pâncreas, uma glândula de 15 centímetros de comprimento em forma de vírgula perto do estômago. Mas as injeções de insulina que vivem milhões de diabéticos hoje são insulina animal, geralmente uma mistura, dois terços das glândulas pancreáticas de bois e um terço de porcos. As insulinas animais fazem o trabalho tranquilizado para quase todos os diabéticos que precisam de insulina. Além disso, avanços recentes na purificação alcançaram os produtos de origem animal muito mais puros do que nunca. Até agora, a insulina humana nunca esteve disponível porque a única fonte era o pâncreas humano. Em teoria, pode ser preferível à insulina animal porque existem pequenas diferenças químicas entre as espécies. As vantagens do produto humano ainda não foram comprovadas, mas também existem outras razões para produzi-lo.

Eli Lilly and Company diz que 20 novilhos ou 80 porcos são necessários para colher insulina pura suficiente para um paciente durante um ano. Isso se traduz em muitos milhões de animais. Especialistas previnem a escassez de insulina animal, já que o diabetes está aumentando mais rapidamente na população do que o consumo de carne, que rege o suprimento das glândulas pancreáticas. Enquanto isso, a pesquisa levou a uma compreensão completa da estrutura química da insulina e às formas de produzir os hormônios humanos a partir de fontes não humanas.

Especialistas em splicing de genes da Genentech Inc. projetaram genes produzidos para produzir cada uma das duas partes da insulina humana, chamadas de cadeia A e cadeia B, e transplantaram cada uma delas em bactérias que obedeceram às instruções genéticas e produziram o material humano. As duas cadeias foram unidas quimicamente depois de colhidas das bactérias. O método foi adaptado para produção em larga escala pela Eli Lilly, que resultou em duas fábricas, uma em Indianápolis e outra na Grã-Bretanha, para fabricar o produto.

A técnica puramente química, pioneira da Novo Industria, é a conversão direta de insulina de porco em insulina humana. Essa transformação é possível porque as estruturas de ambas são completamente conhecidas e as duas formas são quase idênticas.

A insulina consiste em duas cadeias unidas de aminoácidos, cerca de 20 das quais, unidas em várias combinações, formam todas as proteínas conhecidas. As diferenças no número e na sequência desses blocos de construção dão a cada proteína diferente sua identidade. A insulina bovina difere da humana na identidade de apenas três dos blocos de construção de aminoácidos. Dois deles estão na cadeia A, que tem 21 aminoácidos; o outro na cadeia B.

As cadeias A de insulina humana e suína são idênticas. A cadeia B, com 30 aminoácidos de comprimento, difere em apenas um aminoácido, o último da cadeia. A cadeia humana termina com o aminoácido treonina enquanto, no porco, é alanina. O processo químico da Novo corta essa alanina final e substitui pela treonina. Tanto este equivalente de insulina humana quanto o produzido por splicing de genes foram testados em humanos e considerados seguros e eficazes.