Como clínico, professor da Faculdade de Medicina da Universidade de Harvard e pesquisador, o Dr. Castle contribuiu significativamente para a pesquisa de uma série de distúrbios sanguíneos, incluindo a anemia falciforme.

Mas sua principal conquista foi a descoberta, meio século atrás, de que a anemia perniciosa, uma diminuição progressiva no número de glóbulos vermelhos do sangue, resulta de uma deficiência no sistema digestivo do corpo e que a doença poderia ser tratada por terapia dietética. Isso, por sua vez, levou à identificação da vitamina B12, que tornou o distúrbio anteriormente fatal quase inofensivo.

A descoberta do Dr. Castle ilustrou pela primeira vez a conexão entre o sistema digestivo e a medula óssea, onde os glóbulos vermelhos são produzidos.

Ela se desenvolveu a partir de experimentos que ele realizou em Harvard no final dos anos 1920 e início dos anos 1930, nos quais ele descobriu que doenças de deficiência, como anemia perniciosa, beribéri ou pelagra, podem resultar de uma dieta carente de algumas substâncias essenciais ou do próprio sistema digestivo. Na anemia perniciosa, ele descobriu que a deficiência estava em um trato digestivo que não reage adequadamente com os alimentos.

O trabalho investigativo do Dr. Castle sobre anemia perniciosa evoluiu de um tratamento para o fígado descoberto pelo Dr. George Minot (1885 — 1950), um ganhador do Prêmio Nobel com quem o Dr. Castle foi associado por 25 anos no Thorndike Memorial Laboratory do Boston City Hospital.

Por seu trabalho inicial, o Dr. Castle recebeu o Prêmio Internacional William Procter Jr. por serviços distintos na ciência em 1935 e a Medalha Walter Reed da Sociedade Americana de Medicina Tropical em 1939. Entre suas homenagens posteriores estão o Prêmio Mead Johnson Company em 1950 por pesquisa sobre o complexo de vitamina B, o Prêmio Joseph Goldberger da Associação Médica Americana e Fundação de Nutrição em 1966 e o ​​Prêmio de Serviço Meritório da Administração de Veteranos em 1972.

Natural de Cambridge, Massachusetts, ele recebeu seu diploma de medicina em Harvard em 1921. Após um estágio no Massachusetts General Hospital, ele foi nomeado assistente de fisiologia na Harvard School of Public Health em 1923. Ele se tornou professor de medicina em 1938 e atuou como presidente do departamento de medicina de 1936 a 1948. Em 1957, ele foi nomeado o primeiro George Richards Minot Professor de Medicina em Harvard.

Depois de quase 50 anos na Faculdade de Medicina da Universidade de Harvard e em hospitais na área de Boston, ele foi nomeado pela Administração de Veteranos como seu primeiro Médico Emérito.

O Dr. Castle foi um Mestre do American College of Physicians, um Membro Sênior da American Federation for Clinical Research e um ex-presidente da American Society of Clinical Investigation. Ele também foi um membro honorário do Royal College of Physicians em Londres, do Royal College of Physicians and Surgeons no Canadá, do Royal Australasian College of Physicians e do Royal College of Physicians em Edimburgo.

Ele morreu de insuficiência cardíaca após um longo tratamento em casa para uma doença cardíaca, disse sua esposa, Louise.

Além da esposa, ele deixa um filho, William Rogers Castle, de West Newbury, Massachusetts; uma filha, Ann Castle Morris, de Falmouth, Massachusetts, e dois netos.